нарушения синтеза ферментов генетически обусловлены и лишь единичные случаи
являются вторичными, возникающими в постнатальном периоде под влиянием
различных повреждающих факторов (инфекция и др.)
На схеме 33 было показано, что наиболее часто встречаются нарушения
следующих ферментов.
Дефект десмолазы или Р450scc (липоидная гиперплазия надпочечников). Очень
редкая патология и в мировой литературе описано всего около 30 случаев
такой патологии. При этом вследствие недостатка ферментов данной группы
нарушается биосинтез кортикостероидов на самом раннем этапе, а именно
блокируются отщепление боковой цепи холестерина и образование прегненолона,
что проявляется резкой надпочечниковой недостаточностью. Кора надпочечников
утолщена (гиперплазия), желтого цвета вследствие накопления холестерина.
Новорожденные с таким дефектом, как правило, умирают в первые дни
постнатального периода. Вне зависимости от генотипа строение наружных
половых органов по женскому типу. При неполной блокаде десмолазной реакции
жизнь новорожденных более продолжительна.
Дефект 3b-гидроксистероидной дегидрогеназы. Сравнительно редкая
недостаточность 3b-гидроксистероидной дегидрогеназы, которая всегда
сопровождается недостаточностью кортизола и наличием сольтеряющего
синдрома. Недостаточность указанного фермента приводит к снижению синтеза
кортизола и избыточного образования дегидроэпиандростерона. Нарушается,
таким образом, образование глюкокортикоидов и минералокортикоидов, тогда
как прегненолон избыточно превращается в дегидроэпиандростерон и 17a-
гидроксипрогестерон, которые избыточно экскретируются с мочой. Хотя
дегидроэпиандростерон обладает небольшой андрогенной активностью, тем не
менее это приводит к нарушению наружных половых органов. Недостаточность
биологически активных андрогенов у плодов мужского пола может приводить к
развитию гипоспадии, а у новорожденных женского пола наблюдаются явления
вирилизации (клиторомегалия).
При неклассической форме недостаточности этого фермента заболевание
проявляется у детей в виде преждевременного пубертата, а у женщин в виде
гирсутизма или олигоменореи, что часто трактуется как яичниковая
гиперандрогения.
Дефект 17a-гидроксилазы или Р450с17. Как правило, недостаточность этого
фермента сочетается с недостаточностью 17,20-лиазы. Это также сравнительно
редкая патология биосинтеза кортикостероидов, при которой основные
нарушения проявляются в образовании кортизола и других 17-
гидроксикортикостероидов, а также эстрогенов и андрогенов. Выявлен
аутосомно-рецессивный тип наследования. Биосинтез кортикостероидов
сдвигается в сторону избыточного образования минералокортикостероидов, в
основном дезоксикортикостерона, уровень которого в сыворотке крови может
быть в 30-40 раз выше, чем в норме. Это приводит к задержке натрия в
организме, гипокалиемическому алкалозу и артериальной гипертензии.
Развивающаяся вследствие этого гиперволемия угнетает высвобождение ренина и
соответственно ангиотензина, в связи с чем секреция альдостерона снижена и
часто его уровень в сыворотке крови не определяется. В некоторых случаях
может иметь место селективная недостаточность 17,20-лиазы, что
сопровождается у таких больных нормальным содержанием кортизола и
дезоксикортикостерона в сыворотке крови, при сниженном уровне гормонов
надпочечника и половых желез. Недостаточность секреции эстрогенов,
андрогенов при комбинированной недостаточности обоих ферментов приводит у
женщин к первичной аменорее, недоразвитию вторичных половых признаков, а у
мужчин – к псевдогермафродитизму и гинекомастии.
Дефект 21-гидроксилазы или Р450с21. Наиболее частая причина врожденной
гиперплазии надпочечников. Как и предыдущая патология, характеризуется
аутосомно-рецессивным типом наследования. Типично для этого нарушения
избыточное образование 17a-гидроксипрогестерона и выделение его метаболита
прегнантриола с мочой. При сольтеряющем синдроме выявляются низкое
содержание натрия и высокий уровень калия в сыворотке крови. Повышено
выделение натрия с мочой. Для подтверждения недостаточности 21-гидроксилазы
необходимо определение концентрации 17-гидроксипрогестерона в плазме,
которая, как правило, превышает в несколько раз уровень, наблюдаемый у
здоровых новорожденных (от 100 до 700 нмоль/л при норме 50-60 нмоль/л). В
связи с низкой секрецией альдостерона юкстагломерулярный аппарат почек
гипертрофирован, а уровень ренина и ангиотензина в крови повышен.
Дефект 11b-гидроксилазы или Р450с11. Нарушается образование кортизола и
вследствие избыточной секреции АКТГ биосинтез кортикостероидов
осуществляется по пути образования андрогенов, что сопровождается
вирилизацией. Образование избытка 11-дезоксикортикостерона и 11-
дезоксикортизола приводит к развитию гипертензии. Отмечается избыточная
экскреция с мочой тетрагидропроизводных 11-дезоксикортикостерона и 11-
дезоксикортизола, а также прегнантриола и этиохоланолона. Наряду с
вирилизацией у больных отмечается пигментация кожных покровов.
Дефект 18-гидроксилазы (кортикостерон метилоксидазы I – КМО I) и 18-
оксидазы (кортикостерон метилоксидазы II -КМО-II). Проявляется в виде
сольтеряющего синдрома и гипотонии. При этом нарушается биосинтез
альдостерона, уровень которого в сыворотке крови не определяется, а
предшественники альдостерона – 11-дезоксикортикостерон и кортикостерон –
обнаруживаются в избыточном количестве. В связи с нормальной продукцией
кортизола и АКТГ при этой патологии не развивается гиперплазия коры
надпочечников, чем эта патология отличается от перечисленных выше.
Мозговой слой надпочечника и симпатическая нервная система являются
производными нервного гребешка, т.е. имеют нейроэктодермальное
происхождение и служат местом образования катехоламинов, к которым относят
дофамин, норадреналин и адреналин. Биосинтез этих низкомолекулярных веществ
происходит в хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечника, ЦНС и
адренергических симпатических волокнах постганглионарных нейронов.
Катехоламины являются нейротрансмиттерами, которые опосредуют функцию ЦНС и
симпатической нервной системы, принимая основное участие в регуляции
сердечно-сосудистой системы. Исходным продуктом для образования
катехоламинов является тирозин, который с помощью ряда соединений
превращается в адреналин (схема 34).
Схема 34. Синтез катехоламинов.
Вначале происходит гидроксилирование тирозина с образованием
дигидроксифенилаланина (ДОФА). Он является предшественником катехоламинов,
не обладает биологической активностью, но легко проникает через
гематоэнцефалический барьер. Образование ДОФА происходит при участии
фермента тирозингидроксилазы (а), которая выявляется в мозговом слое
надпочечника, ЦНС и тканях, иннервируемых симпатический нервной системой.
Активность тирозингидроксилазы и гидроксилирование тирозина являются
основным звеном в биосинтезе катехоламинов, лимитирующим его скорость.
Накопление фенилаланина и его метаболитов угнетает активность
тирозингидроксилазы, поэтому при фенилкетонурии синтез катехоламинов
снижен. Посредством ДОФА-декарбоксилазы (б) ДОФА превращается в
дегидроксифенилэтиламин (дофамин), который при участии дофамин-b-оксидазы
(в) и норадреналин-N-метилтрансферазы (г) превращается в норадреналин, а
затем в адреналин.
Установлено, что гидроксилирование тирозина с образованием ДОФА происходит
в митохондриях хромаффинных клеток. Декарбоксилирование ДОФА и образование
дофамина осуществляется в цитозоле клетки, где в растворенном виде
присутствуют ДОФА-декарбоксилаза и другие ферменты, необходимые для этого
этапа биосинтеза катехоламинов. Дофамин попадает в гранулы клеток или
терминали аксонов и в присутствии дофамин-b-оксидазы превращается в
норадреналин. Далее норадреналин снова выходит в цитоплазму и,
превратившись в адреналин, повторно поглощается гранулами.
Катехоламины в хромаффинных клетках локализуются в гранулах, которые служат
резервуаром, местом их биосинтеза и высвобождения. Кроме катехоламинов,
гранулы содержат липиды, нуклеотиды (АТФ), белки, ионы Са2+ и Mg2+. В
гранулах мозгового слоя надпочечников содержится 80% адреналина и 20%
норадреналина. Секреция катехоламинов осуществляется путем экзоцитоза; при
этом содержание гранул “изливается” во внеклеточное пространство.
Гранулы выполняют следующие специфические функции: поглощают дофамин из
цитозоля клетки и конвертируют его в норадреналин, являются местом
“складирования” адреналина и норадреналина, предохраняют их от воздействия
моноаминоксидазы и разрушения и в ответ на нервную стимуляцию высвобождают
катехоламины в крови. При этом гранулы функционируют как тканевые буферные
системы для катехоламинов; эту их функцию можно сравнить с функцией
транспортных белков сыворотки крови для тироидных гормонов и
кортикостероидов.
В окончаниях симпатических нервных волокон выявляются гранулы, содержащие
лишь норадреналин. Аналогичные гранулы обнаружены и в ганглиях
симпатической нервной системы. Норадреналин выявлен в головном и спинном
мозге, наибольшая концентрация – в области гипоталамуса. Содержание
адреналина в этих областях незначительно. Около 80% содержащегося здесь
норадреналина локализуется в синаптосомах и нервных окончаниях. Следует
отметить, что около 50% катехоламинов, содержащихся в области гипоталамуса
и других базальных ганглиях головного мозга, приходится на дофамин.
Высвобождение катехоламинов как из мозгового слоя надпочечников, так и из
окончаний симпатической нервной системы происходит под влиянием таких
физиологических стимуляторов, как стресс, физическая и психическая
нагрузка, повышение уровня инсулина в крови, гипогликемия, гипотония и др.
Высвобождение катехоламинов происходит при участии ионов Са2+, который
поступает в клетку или в окончания симпатической нервной системы.
Поступающие в кровь катехоламины достигают периферических тканей, где
накапливаются или метаболизируются прямо пропорционально симпатической
иннервации тканей.
Инактивация катехоламинов происходит с участием двух ферментных систем
Страницы: 1, 2, 3, 4